寻找基因里的衰老秘密

记——中国科学技术大学生命科学学院教授宋晓元

随着老龄化社会的到来，脑衰老成为人们日益关心的话题。以年龄定义的全球人口正在加速老化，根据世界卫生组织World Health Organization的数据，到本世纪中叶，60岁以上的全球人口将超过五分之一，从2015年的9亿增加到2050年的21亿。

对人类衰老和衰老相关疾病的研究将具有重要的现实意义。因为衰老问题不仅是一个生物学问题，更是一个重大的社会问题。通过对衰老的研究可了解衰老的规律，对认识衰老和最终找到延迟衰老的方法及促进健康衰老都有重要意义。因此衰老问题的研究是生命科学研究中的一个重要课题。

宋晓元教授在2019年表观遗传学大会上报告

这也正是中国科学技术大学生命科学学院教授宋晓元的主要研究方向：衰老过程中的基因转录调控、表观遗传学、长链非编码RNA lncRNA及染色质相互作用等。多年来，宋晓元一直从事相关研究，主要包括由lncRNA和三维基因组结构所组成的三维转录调控在脑衰老及精子发生等生物学过程中的作用和分子机制。

生命体本身具有一套复杂而精细的基因转录调控系统。多年的研究证明，表观遗传学在基因转录调控中发挥着关键作用。主要的表观遗传学调控包括DNA甲基化修饰、染色体重塑、组蛋白翻译后修饰、组蛋白变体以及近年来发现的IncRNA。表观遗传异常已经被发现与癌症、遗传病、儿科疾病以及自身免疫性疾病和衰老等密切相关。随着科技的进步，人们也逐渐认识到，染色体的三维空间结构在基因调控、DNA复制和损伤修复等方面也具有重要影响。因而，细胞核及染色体空间组织结构已经成为表观遗传学研究的一个新层面，研究其机理将为防治上述疾病奠定理论基础。

科研工作的敏锐性和技术的重要性

从事科研工作的人可能都有相同的感受，那就是科研工作是一项艰巨复杂的综合工程。科研的成效总体来说是建立在环境、知识和经验的基础上，与科研工作者花在这个项目上的时间、精力和正确的方法手段成正比。

但是，光凭埋头苦干可不行，要善于思考，进行严密的逻辑推理，且要具备敏锐的科研嗅觉,而这种敏锐性是在长期的思考和实践中获得的。

在罗彻斯特大学攻读博士学位期间，宋晓元开始从事表观遗传学包括组蛋白变体以及组蛋白的翻译后修饰等在基因转录调控中作用的研究，证明了在体内一个组蛋白变体和另一个组蛋白翻译后修饰之间的“cross-talk”（Genes Dev. 2012）。在UCSD做博后期间，在遗传毒性压力诱导的lncRNA的研究中，宋晓元和合作者一起证明了在CCND1基因启动子上转录的lncRNA对RNA结合蛋白TLS的变构调节并介导其转录抑制，为lncRNA在基因调控中的作用及其机制提供了早期的实验依据和研究结果（Nature 2008）。之后宋晓元一直从事lncRNA的研究，包括最近合作发现了一类新的以cluster形式作用且高度保守的lncRNAs在发育和视觉功能中的作用和机制（Nucleic Acids Research，2019）

“工欲善其事必先利其器”。在三维基因组学开始成为研究热点之前（在其博后期间），宋晓元已经与博士后导师 Michael G. Rosenfeld以及付向东教授共同开发并完善了一个研究全基因组范围内短程及长程基因组交互作用的低背景高分辨率的新方法3D-DSL技术。应用这一新技术，她与合作者成功地发现了与人类疾病密切相关的基因沙漠地区的基因增强子远距离的与多个基因位点相互作用，并对其起调节作用（Nature 2011）。

回国工作后，她也一直致力于研究三维基因组以及由lncRNAs和染色体相互作用构成的三维空间转录调控的新技术的开发，虽然缓慢，但是“功夫不负有心人”，相关研究工作已取得了阶段性成果。

懂取舍要有正确的预判能力

凭借多年科研工作的敏锐和预判能力，宋晓元在小鼠自然衰老模型中研究lncRNA和三维基因组结构的同时，以她博士期间就使用的、具有完善遗传学研究以及成熟基因操作技术的原生动物四膜虫作为研究对象，为研究的进展找到了突破口。

原生动物四膜虫对于表现遗传学研究来说是一种非常理想的模式生物：它们是单细胞真核生物，生长快，可以无菌培养。此外，几项生命科学里程碑式的研究都是在四膜虫中进行的，包括两个诺贝尔奖的发现（核酶和端粒酶）和组蛋白翻译后修饰的发现及其生理作用的研究，极大地推动了表观遗传学的发展。

宋晓元老师就实验设计与细节与博士生王倩倩进行讨论

在国家自然科学基金面上项目“原生动物嗜热四膜虫新月小核的三维空间转录调控分子机制”及“减数分裂同源重组时期染色质三维空间结构的高分辨研究”的资助下，宋晓元团队利用四膜虫基因特有的优势和新月期小核短暂转录活跃的独特性，成功解析了四膜虫减数分裂时期大、小核的三维基因组结构并发现小核中的染色质高级结构与大核的染色体密切相关，为后续研究大核染色体形成的调控机制提供了新思路和方向（Genome Research 2020）。

此外，她们课题组还揭示了小鼠精子发生过程中三维基因组结构的动态变化，发现减数分裂同源重组时期染色质高级结构中的染色质拓扑结构域TADs和chromatin loops基本消失但转录活动仍然存在（iScience 2020）。回顾这段研究历程，颇具坎坷。在宋晓元课题组准备发布相关研究报告时，却遭遇同期与其他三个独立课题组背靠背投稿的情况，最终由于种种原因只有他们的文章被拒。为了保证研究成果发布的权威性，宋晓元没有选择转投其他杂志尽快发表，但是由于其他几篇文章的发表而错失了科学研究上最重视的“创新性”，进而只能继续充实文章内容，力求保持科学研究的创新性。在补充了很多新的研究工作基础上，文章才终于在一年之后在一个新的杂志成功发表。

从这件事就充分体现了在科研上要懂取舍，更要有正确的预判能力，否则就会错过最佳的时机。

女性科研工作者的不易

做科研工作，常常是以工作为家。女性科研工作者则更是不易，要同时兼顾家庭和工作的双重责任。

而在社会体系中，女性科研工作者却面临着“高位缺失”的尴尬：据联合国教育、科学及文化组织UNESCO在2019年发布的一组数据显示，女性占全世界科研人员的比例不到30％，在中国高端科研人才方面，中国科学院和中国工程院院士中女性所占比例分别为6和5％。

其次，年龄也是对女性科研工作者的又一大考验。纵观中国的各类人才计划和项目，几乎都对年龄有着严格的限制，例如国家杰青申请者不能超过45岁，国家优青申请者不能超过38岁（女性不能超过40岁），国家重点研发计划项目申请者不能超过60岁等。

很多女性到了30多岁时，不得不承担更多的家庭责任。与男性在同一年龄起跑线上竞争，劣势明显。如果一味鼓励女性为科学献身，牺牲对家庭的责任，既不科学也不人性化。

现有的科研评价体系中，有很多人才计划和项目，如青千，优青等，已经对女性科技工作者的年龄界限适度地放宽了，体现了国家和社会对女性科研工作者的体谅。宋晓元希望，能在现有的比较高层次的人才项目（如杰青和长江学者）也能放宽对女性科技工作者的年龄界限，使其毕生所学最大化的运用到工作中。这不仅仅是一份支持，也是一种荣誉，更是激励她们在未来工作中继续努力的力量和源泉。

决定一个课题成功的关键性因素是什么？除了批判性思维、对科技的投入以及自身努力，对细节的把控等之外，整体科研环境，包括软件和硬件，都非常重要。比如做生物学研究，就需要先进的设备，只有样品，没有数据的来源，空口谈要做研究是不行的。另外就是软件，整个科研的环境、氛围等也很重要。因此，在制度建设上，也需考虑适当给予女性科研工作者更多的帮助。

言传身教锤炼坚韧意志

虽说“严师出高徒”，但在工作中，宋晓元却常常心软。学生们犯了错误，宋晓元会比他们还心急，更心疼学生们的付出没有得到回报。

教育最好的方式就是耳濡目染和言传身教，桃李不言，下自成蹊。宋晓元始终践行着“师者先以德化人，后以技服人”，只要学生有需要，她都会在第一时间回复，这是老师的职责。

然而，科研的道路上从来不是一帆风顺，而是长期艰苦攀登的过程。她认为注重科研心态的平和、抗压和自我调节的能力非常重要，“在科研过程中，失败是再正常不过的事情。遇到失败不要轻言放弃，要更多地去寻求一些方法解决问题。还要知道，经历过这些的并不是我们自己，身边的许许多多科研工作者都在经历我们同样的事情，只不过他们没有告诉我们而已。”

博士生程庆宇（左）和罗正誉（右）博士论文答辩

她非常注重对学生的引导。例如，对于普遍存在的论文投稿难、反复被拒稿等问题，她会及时对学生们进行心理疏导，帮助他们保持信心，不能因为一时的失利而打击到自己从事科研工作的积极性，而是要反思我们做的不足的地方，去改进。做研究是漫长的，尤其是在还未出成绩的时候，容易丧失热情，也会形成压力，很容易形成恶性循环。作为老师，宋晓元一直很尊重学生的成果，支持学生发展,鼓励他们保持持之以恒的精神，以及面对困难迎难而上的勇气。

在她的悉心培养下，已有多名学生取得了硕士、博士研究生学位，而且多人、次在国际及国内会议的报告及墙报展示中获奖。其中，博士生罗正誉获得2020年“中国科学院院长优秀奖”，宋晓元也荣获了2019度“王宽诚育才奖”。

了解基因的功能，将提高人类对自身、疾病、衰老、进化、种族血缘等生命现象及其本质的认识，并能够战胜疾病、克服生存障碍，进而揭开人类生长、发育、健康、长寿的奥秘，提高人类的生存质量。充满奥秘的基因和神秘的宇宙物质一样，正在等着像宋晓元这样的研究者去逐一揭开面纱，而她和她的团队也会继续勇往直前。